VASSE Damien
DEUG SV1
A l’Université du Havre
Promotion 2000-2001

DOSSIER DE SYNTHÈSE :

Comment le virus du SIDA échappe-t-il
à la réponse immunitaire ?

Dossier corrigé par :
Docteur T. Sarafian,
Maître de Conférence.

TABLE DES MATIÈRES

I. Introduction

II. Le virus du SIDA : un virus hors du commun

   1. Quelques définitions

   2. La maladie : le SIDA

III. Un virus qui échappe au contrôle du système immunitaire et qui se sert de lui

   1. Une infection des plus «intelligentes»

   2. Le virus a la capacité d’échapper au système immunitaire

IV. Conclusion : les espoirs

BIBLIOGRAPHIE

Ouvrages ou monographies

Articles de périodiques

Ressources Internet

TABLE DES ILLUSTRATIONS.

Comment le virus du SIDA
échappe-t-il à la réponse immunitaire ?

I. Introduction :

      34,3 millions de personnes infectées, 18,8 millions de morts, 13,2 millions d’orphelins depuis le début de l’épidémie, en 1980, et 5,4 millions de nouveaux cas d’infection rien qu’en 1999, selon l’ONUSIDA ; «Les estimations en 1991 prédisaient qu’en Afrique Subsaharienne, avant la fin de la décennie,9 millions de personnes seraient infectées et 5 millions mourraient : une sous estimation d’un facteur 3…» (ONUSIDA, juin 2000). Le virus du SIDA (Syndrôme d'ImmunoDéficience Acquise) continue à se transmettre à toute vitesse, à contaminer et à tuer, et ce depuis plus de vingt ans. Ce virus défraye la chronique, parce que la médecine n’arrive pas à l’éradiquer, et surtout parce que l’être humain, pourtant pourvu d’un mécanisme de défense performant, le système immunitaire, n’arrive pas à éliminer ce virus, n’arrive pas à le combattre, ce qui inéluctablement entraîne la mort de celui qui est infecté.

      Nous aborderons d’abord la composition du virus, ce qu’il est, ce qu’il provoque, puis sa stratégie d’infection et les techniques mises en œuvre pour échapper aux réactions du système immunitaire. Enfin on envisagera les espoirs de thérapie ou de vaccination.

II. Le virus du SIDA : un virus hors du commun :

1. Quelques définitions :

Figure 1 : Le Virus de l’Immunodéficience Humaine

      Le virus qui est impliqué dans la maladie est le VIH – HIV en anglais : Virus de l’Immunodéficience Humaine –; c’est un rétrovirus, c’est à dire que son matériel est sous forme d’ARN, Acide RiboNucléique, ici double brin. Ce matériel est également accompagné d’enzymes, de protéines, d’ARN de transfert, et est entouré d’une enveloppe de phospholipides, dérivant de la cellule infectée qui lui a donné naissance ; à sa surface, dans et contenues par la membrane, des protéines remarquables comme gp120, gp41, p17, et p24.

      Le matériel génétique, son ARN, est à part des autres rétrovirus car il contient neuf gènes : gag qui code pour les protéines p17, p24, p15 et le précurseur p55 ; pol qui code pour la transcriptase inverse qui produit l’ADN proviral à partir de l’ARN contenu dans le virion, ainsi qu’une intégrase qui permet l’insertion de l’ADN proviral dans le génôme de l’hôte ; env qui code le précurseur gp160, les protéines gp120 qui se lie à la molécule CD4 de certaines cellules, et gp41 nécessaire pour la fusion du virus avec la cellule cible –ces trois gènes sont communs à tous les rétrovirus mais le VIH possède des gènes de régulation : vif, qui code une protéine nécessaire à l’infection de la cellule par un virus libre ; tat qui code une protéine qui active la transcription ; rev, une protéine nécessaire à la transcription de gag et env ; nef, une protéine qui inhibe la transcription et ralentit la réplication virale ; vpu pour une protéine nécessaire à l’assemblage et à l’emballage des nouveaux virus ; et enfin, vpr dont on ne connaît pas la fonction.[1]

2. La maladie : le SIDA

      Le VIH est transmissible par certains fluides, c’est à dire par des produits sanguins, par contact sexuel ou horizontalement de la mère à son enfant, par le placenta ou le lait. Ainsi donc, il est responsable du SIDA, qui a d’abord été repéré parmi des populations homosexuelles dans les années 1980, puis des populations de toxicomanes, et enfin de façon plus générale parmi les couples hétérosexuels ou non, les personnes ayant subi des transfusions de sang contaminé. Il est important aussi de remarquer qu’une infection ne survient pas toujours même si l’on s’expose au VIH par une des voies citées ci-avant (excepté peut-être pour la transfusion).

      La maladie est caractérisée par l’attaque des cellules du système immunitaire cellulaire. Les symptômes de l’infection sont très variés : «Quand un sujet est infecté pour la première fois […], il ou elle peut présenter une maladie transitoire caractérisée par de la fièvre, des adénomégalies, une éruption cutanée et une méningite.» (Roitt et al, 1997). Les personnes infectées présentent une phase de latence clinique d’environ 10 ans chez la moitié des malades, un déficit immunitaire, c’est à dire que leur immunité se révèle inefficace, des lésions neurologiques conduisant à une démence ou à des paralysies, une infection des cellules souches du système immunitaire, ce qui affaiblit encore plus ce dernier, et des lymphadénopathies généralisées, c’est à dire une hypertrophie des ganglions lymphatiques. Puis vient le SIDA proprement dit, avec les infections opportunistes sévères qui l’accompagne : pneumonies, infections à Mycobacterium avium intracellulare, toxoplasmose, des diarrhées, de l’herpès, un autre virus, ou des tumeurs conséquentes au déficit immunitaire : sarcome de Kaposi et lymphomes des cellules B. À ce stade, en général, les malades décèdent au bout de un à deux ans.[2] En fait, la mort, contrairement à la très grande majorité des virus, n’est pas due directement au virus, mais au déficit immunitaire qui fait que le malade n’est plus protégé contre toutes les infections opportunistes.

III. Un virus qui échappe au contrôle du système immunitaire et qui se sert de lui :

1. Une infection des plus «intelligentes» :

Figure 3 : Un lymphocyte infecté par le VIH

Figure 2 : Un virus infecte un lymphocyte T CD4

     Lors du rapport sexuel ou d’un contact muqueuse-muqueuse, le VIH est recueilli par des cellules dendritiques, caractérisées par de nombreux prolongements cytoplasmiques, qui sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPAG), qui l’emmènent ensuite jusqu’aux ganglions lymphatiques où sont regroupés un grand nombre des acteurs du système immunitaire. Là, comme c’est son rôle, la CPAG présente le virus aux lymphocytes T CD4 (LT CD4), qui les envahit alors au lieu d’être seulement un activateur de la réponse immunitaire. C’est la première stratégie mise en œuvre par le virus pour commencer à se propager et/ou à se protéger.

      Nous reviendrons sur ce point plus tard. Voyons d’abord comment le virus parvient à coloniser les LT CD4. Pour ce faire, il utilise ses protéines membranaires, qu’il fait accrocher avec celles d’une cellule, mais pas n’importe lesquelles. Tout d’abord, il faut que celle-ci possède deux récepteurs membranaires spécifiques : le CD4 et le CCR5 (corécepteur), que l’on retrouve chez les LT CD4 et les cellules de cette lignée monocytes/macrophages, comme les cellules dendritiques et les cellules de Langerhans (des CPAG de la peau), ainsi que chez les cellules microgliales, le système immunitaire exclusif du cerveau.[3] Le virus s’accroche donc par sa protéine gp120 au récepteur CD4, cet accrochage découvrant un autre site d’accrochage, celui pour le CCR5 ; alors la protéine gp41, qui était recouverte par la gp120, se déploie et arrime le virus à la cellule (Figure1, 1a et 1b), et entraîne la fusion des enveloppes (2), ce qui permet d’y injecter le contenu du virus (3).

      «Quand un virus pénètre dans l’organisme, il déclenche la multiplication des lymphocytes T CD4 antiviraux et attire, sur le site de l’infection, d’autres cellules, surtout des macrophages : ce sont précisément celles où le VIH, contrairement aux autres virus, se reproduit .» (Lévy, J.P., 2000)

      De plus, l’infection reste cantonnée à un milieu intracellulaire au bout d’un certain temps, et les virus circulants dans les espaces interstitiels sont de plus en plus rares, car là ils sont vulnérables aux anticorps qui pourraient s’en prendre à certaines protéines de liaison.

      Le virus fait preuve d’une attitude offensive aussi, «des protéines du virus, notamment env et tat, sont libérées […] inhibant l’activité des lymphocytes. La protéine env se fixe sur certains lymphocytes B, lesquels sont détruits[…].», les lymphocytes T ont leur fonction défensive inhibée par la protéine tat qui perturbe la pénétration des ions Ca²⁺ dans la cellule. (Lévy, J.P., 2000)

      Dans la cellule, l’ADN viral synthétisé à partir de l’ARN originel par la transcriptase inverse s’insère dans le génôme (5) et y reste parfois en latence pendant des années sous forme de provirus. Puis des particules infectieuses sont fabriquées (6, 7a, 7b), surtout quand le lymphocyte est activé, assemblées pour former un virion (8) et enfin excrétées de la cellule sous forme de virion. Le cycle peut à nouveau recommencer. Si la cellule produit trop de virions, elle finit par mourir, et c’est par ce mécanisme que la réponse immunitaire se trouve ralentit, car les LT CD4 produisent de l’interleukine-2 qui stimule les autres acteurs de la réponse immunitaire.[4]

2. Le virus a la capacité d’échapper au système immunitaire :

      En plus de sa capacité à retourner le système immunitaire contre lui-même, il peut aussi échapper au contrôle de l’infection par ce système, et pour cela il dispose de plusieurs armes.

      Tout d’abord il a la capacité de réduire le nombre de protéines du Complexe Majeur d’Histocompatibilité I (CMH I, ou MHC I en anglais), complexe qui est chargé de présenter les molécules fabriquées dans la cellule, et qui s'il présente une molécule qui n’est pas reconnue comme soi, permet la reconnaissance de ce fait par les lymphocytes cytotoxiques LT8 et l’attachement de celui-ci à la cellule infectée, afin de la détruire. Mais comme le VIH réduit le nombre de CMH I sur la cellule, les LT8 ne s’accrochent pas et donc ne détruisent pas les cellules infectées. Ceci est rendu possible par l’expression du gène nef qui régule négativement la présentation des CMH I : «[…]La présentation des produits viraux par le CMH I est en fait réduite par le VIH lui-même. […] Cette capacité du VIH d'essentiellement “se dissimuler” au système immunitaire est rendue possible grâce à l'action d'un gène particulier : nef.» (Blakeslee, D., 1998)

      Le virus peut également échapper aux anticorps. En effet, l’organisme produit des anticorps anti-gp120, mais seulement pour une partie de la protéine, ce qui ne handicape pas suffisamment le virus, et ne l’empêche pas de tout de même se combiner aux protéines CD4. Ici l’infection est ralentie, mais ce n’est pas suffisant pour la stopper.

      Autre méthode, la mutation. Le VIH, comme le virus de la grippe, subi un taux d'erreurs dans la réplication de son génôme très important, le taux d'erreurs de la transcriptase inverse du HIV étant d'environ 10^-3, bien plus élevé que celui de la grippe. Cette “aptitude” est appelée dérive antigénique, et elle se traduit par la présence de populations virales différentes dans l'organisme. Elle se remarque surtout lorsque des traitements sont administrés pour stopper la réplication et l'infection : les médicaments anti-VIH se lient à des enzymes du VIH et les bloquent : «une seule mutation du gène codant la transcriptase inverse suffit parfois à inactiver les inhibiteurs non nucléosiques de cette enzyme.» (Richman, D., 1998, septembre)

      Un mécanisme plus proche d'une reproduction a aussi été démontré : la recombinaison. La recombinaison consiste en l’assemblage d'un virus “hétérozygote”, c'est à dire qui possède deux brins d'ARN qui n'ont pas la même information. Ceci se produit naturellement lorsqu'une cellule est infectée par deux virus différents, et qu’ils sont présents sous forme de provirus dans l'ADN de la cellule hôte. Lors de la synthèse des nouveaux virus, les brins d'ARN se trouvent mélangés dans certains de ces virus.[5]

IV. Conclusion : les espoirs :

      Après vingt ans de recherche, on commence à peine à entrevoir des thérapies qui fonctionnent, comme la trithérapie, un traitement à base de Zidovudine, de dideoxycytidine et de dideoxyiosine, qui sont des inhibiteurs de la transcriptase inverse ou de la protéase, mais ils ne guérissent pas, ils ralentissent seulement la maladie. De plus le virus finit par développer, tôt ou tard, une résistance aux médicaments, par sélection des virus qui ne peuvent pas y survivre .[6]

      Mais l'espoir vient surtout de ceux qui ne sont pas touchés par la maladie alors qu’ils sont en contact avec elle. En effet, diverses catégories de personnes possèdent le VIH, mais leur organisme semble le surmonter, et à cela plusieurs raisons :

1. Les Long Term Non Progressors, ou LTNPs, qui présentent une apparente rémission à long terme de la maladie, possèdent une particularité génétique qui leur confère une protection contre l’invasion du virus : ils sont homozygotes pour la mutation D32, une délétion au niveau du corécepteur CCR5, impliquant que la molécule n’est pas exprimée sur la membrane, et de ce fait ne permet pas au virus de s’y accrocher pour libérer la protéine gp41 ; cette mutation est rare, à peine quelques pour cent de la population caucasienne, inexistante en Afrique et en Asie, soit 1% de toute la population infectée. Mais 20% de la population contaminée et mondiale, est hétérozygote pour la mutation, ce qui réduit leurs récepteurs CCR5 sur leurs membranes ;[7]
2. Des prostituées qui sont au contact de malades du SIDA, présentent une protection contre le virus, et ne sont pas atteintes elles-mêmes du SIDA. Elles présentent des réactions immunitaires cellulaires antivirales, certaines ont même des réactions immunes particulières : «[…] On trouve, sur leurs muqueuses, des anticorps […] probablement produits en réaction à la stimulation locale répétée par le virus ; ces anticorps agiraient en empêchant l’accès du virus aux cellules dendritiques […]» (Lévy, J.P., 2000) Malheureusement, à l‘arrêt de la prostitution, elles se sont retrouvées infectées, ce qui veut dire que ce n’est qu’une protection temporaire qui n’est efficace que si elle est entretenue.

      C’est donc dans ces conditions que l’on recherche un hypothétique vaccin, essayant de bloquer ici l’intégrase, ici la protéase, ici la fixation au récepteur CCR5, ici en provoquant une vaccination semblable à celle des prostituées, sans jamais vraiment trouver de solutions, parce que ce virus est plein de ressources, et qu’il est en constante évolution par le métissage des populations virales et sa dissémination mondiale.

BIBLIOGRAPHIE

Comment le virus du SIDA
échappe-t-il à la réponse immunitaire ?

Ouvrages ou monographies :

CRUSE, J.M., LEWIS, R.E., (1999) Atlas Of Immunology. Boca Raton, Londres, New York, [etc] : CRC Press, 451p.

CRUSE, J.M., LEWIS, R.E., (1995) Illustrated Dictionary of Immunology. Boca Raton, Londres, New York, [etc] : CRC Press, 333p.

ROITT, L., BROSTOFF, J., MALE, D. (1997) Immunologie. Paris : De Boeck, XII 406p.

Articles de périodiques :

BARTLETT, J.G., MOORE, R. (1998, septembre) L’amélioration des traitements contre le VIH. Pour la Science, n°251, p.30-39.

BURKE, D.S., Colonel (Juillet-septembre 1997) [En ligne] [07/01/01] Recombination in HIV : An Important Viral Evolutionary Strategy. Emerging Infectious Diseases, Adresse URL : http://www.cdc.gov/ncidod/EID/volno3/burke.htm

PAXTON, W.A., KANG, S., KOUP, R.A, (avril 1998) [En ligne] [07/01/01] The HIV Type1 Coreceptor CCR5 and Its Role in Viral Transmission an Disease progression. AIDS Res Hum Retroviruses. Adresse URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve &db=PubMed&list_uids=9581891&dopt=Abstract

RICHMAN, D. (1998, septembre) Comment le VIH devient résistant. Pour la Science, n°251, p.35.

LEVY, J.P., (2000, octobre) Un vaccin contre le SIDA : à quelle échéance ? Dossier Pour la Science, p.112-118.

Ressources Internet :

JAMA HIV/AIDS Information Center. (Page consultée le 07/01/01). BLAKESLEE, D. PhD., 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections – Hiv Evading the Immune Response [En ligne] Adresse URL : http://www.ama-assn.org/special/hiv/newsline/conferen/retro98/db0202.htm

JAMA HIV/AIDS Information Center. (Page consultée le 07/01/01). BLAKESLEE, D. PhD., HIV : Long Term Non Progressors. [En ligne] Adresse URL : http://www.ama-assn.org/special/hiv/newsline/briefing/ltnps.htm

ONUSIDA (Page consultée le 12/01/01) Sida : les chiffres. L’épidémie dans le monde. [En ligne] Adresse URL : http://www.pasteur.fr/actu /presse/documentation/onusida.html

The Mad Scientist Network (Page consultée le 08/01/01). DODGE, I., Re : Is There a Human Population Which Resist Toward the HIV ? [En ligne] Adresse URL : http://www.madsci.org/posts/archives/978278309.Vi.r.html

TABLE DES ILLUSTRATIONS

Figure 1 : Le Virus de l’Immunodéficience Humaine

Figure 2 : Un virus infecte un lymphocyte T CD4

Figure 3 : Un lymphocyte infecté par le VIH

© Damien Vasse, 2001

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